Longtemps considérée comme un simple mécanisme de protection contre la prolifération cellulaire anarchique, la sénescence cellulaire est aujourd’hui reconnue comme l’un des principaux moteurs du vieillissement. Ces cellules, qui ont définitivement cessé de se diviser sans être éliminées par apoptose, s’accumulent progressivement dans les tissus avec l’âge. Véritables « cellules zombies », elles sécrètent un ensemble de médiateurs pro-inflammatoires, de protéases et de facteurs de croissance, regroupés sous le terme de Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP). À l’image d’un fruit qui finit par contaminer toute une corbeille, elles favorisent la propagation de la sénescence aux cellules voisines, entretiennent l’inflammaging et accélèrent le déclin fonctionnel des organes. L’identification de composés capables d’éliminer ces cellules (sénolytiques) ou d’en atténuer les effets délétères (sénomorphiques) ouvre aujourd’hui de nouvelles perspectives en micronutrition préventive, avec l’ambition non seulement de prolonger la durée de vie, mais surtout d’augmenter l’espérance de vie en bonne santé.
L’intérêt porté à la sénescence cellulaire trouve son origine dans les travaux fondateurs de Leonard Hayflick et Paul Moorhead, qui démontrent en 1961 que les cellules humaines ne peuvent se diviser qu’un nombre limité de fois en culture. Cette « limite de Hayflick » marque l’entrée des cellules dans un état irréversible d’arrêt du cycle cellulaire. Loin d’être inertes, ces cellules persistent dans l’organisme, résistent à l’apoptose et modifient profondément leur environnement tissulaire par la sécrétion de nombreux médiateurs biologiquement actifs. Si cette réponse est initialement un mécanisme essentiel de protection et de réparation des tissus, son accumulation avec l’âge devient délétère et contribue au développement de nombreux troubles chroniques liés au vieillissement.
La sénescence, un effet « fruit pourri »
La sénescence cellulaire correspond à un état d’arrêt irréversible du cycle cellulaire, déclenché en réponse à différents stress tels que les dommages irréparables à l’ADN, le raccourcissement des télomères, le stress oxydatif et protéotoxique ou encore les altérations mitochondriales. Les cellules concernées cessent définitivement de se diviser, mais échappent à l’apoptose et persistent dans les tissus.
À court terme, ce mécanisme constitue une réponse physiologique bénéfique puisqu’il limite la prolifération de cellules endommagées, participe à la prévention du dérèglement de certaines cellules et favorise les processus de réparation tissulaire, notamment lors de la cicatrisation. En revanche, lorsque les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge ou sous l’effet d’agressions chroniques, elles deviennent un véritable facteur de vieillissement.
Loin d’être inactives, ces « cellules zombies » développent en effet un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) (Senescence-Associated Secretory Phenotype), et libèrent un mélange complexe de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-1β), de chimiokines, de facteurs de croissance et de métalloprotéinases matricielles (MMP-2, MMP-7, MMP-9), qui entretient une inflammation chronique de bas grade, ou inflammaging. Plus préoccupant encore, ce microenvironnement inflammatoire induit la sénescence des cellules voisines par un mécanisme de propagation paracrine et accélère la dégradation de la matrice extracellulaire ainsi que le dysfonctionnement des tissus dans lequel elles se trouvent. Ce phénomène s’apparente à celui d’un fruit pourri dans une corbeille : tant qu’il n’est pas retiré, il favorise progressivement l’altération des fruits sains qui l’entourent. De la même manière, les cellules sénescentes contaminent progressivement leur environnement cellulaire et contribuent au déclin fonctionnel des organes.
La compréhension de ce phénomène explique l’intérêt croissant porté aux séno-actifs, une famille de composés capables soit d’éliminer les cellules sénescentes (sénolytiques), soit d’en limiter les effets délétères en modulant leur SASP (sénomorphiques). Associés aux piliers d’un mode de vie favorable à la longévité, ils constituent une nouvelle approche pour préserver l’équilibre tissulaire et favoriser un vieillissement en bonne santé.
Le socle : un mode de vie favorable à la longévité
Si les séno-actifs suscitent aujourd’hui un intérêt croissant, ils ne remplacent pas les fondements de la longévité. Les interventions sur le mode de vie restent les premières mesures capables d’agir simultanément sur plusieurs des mécanismes biologiques du vieillissement et l’adoption d’une alimentation de type méditerranéen, peu transformée et riche en végétaux, constitue la base de cette approche. Naturellement riche en fibres, polyphénols, caroténoïdes, vitamines et acides gras polyinsaturés, elle contribue à limiter le stress oxydatif, l’inflammation chronique et les altérations métaboliques qui favorisent l’accumulation des cellules sénescentes.
Les stratégies de restriction énergétique, qu’il s’agisse d’une restriction calorique modérée ou de certaines formes de jeûne intermittent, activent aussi des voies cellulaires impliquées dans la longévité, notamment l’autophagie, l’amélioration de la fonction mitochondriale et les mécanismes de réparation de l’ADN. Plusieurs travaux expérimentaux montrent qu’elles peuvent également limiter l’apparition des cellules sénescentes.
Et enfin, l’activité physique régulière complète ce socle. En améliorant la fonction mitochondriale, en réduisant l’inflammation de bas grade et en renforçant les systèmes endogènes de réparation, elle contribue à diminuer la charge en cellules sénescentes et à moduler leur activité sécrétoire.
Les séno-actifs : sénolytiques et sénomorphiques
Les composés ciblant la sénescence cellulaire, ou séno-actifs, se répartissent en deux catégories selon leur mécanisme d’action.
- Les sénolytiques éliminent sélectivement les cellules sénescentes en inhibant les voies moléculaires qui assurent leur survie. Privées de ces mécanismes de protection, les cellules sénescentes deviennent à nouveau sensibles à l’apoptose, tandis que les cellules saines sont largement épargnées.
- Les sénomorphiques (ou sénostatiques) n’éliminent pas les cellules sénescentes mais réduisent leur nocivité. Ils modulent ou inhibent la production du SASP, ce qui limite la diffusion des signaux pro-inflammatoires et la propagation de la sénescence aux cellules voisines, tout en préservant les éventuels effets bénéfiques transitoires de la sénescence, notamment lors des processus de réparation tissulaire.
Ces deux approches sont donc complémentaires : l’une vise à réduire la charge en cellules sénescentes, l’autre à diminuer leur impact délétère sur les tissus.
Les résultats obtenus dans les modèles expérimentaux sont particulièrement prometteurs. Une revue majeure publiée en 2020 rapportait que « les sénolytiques retardent, préviennent ou atténuent la fragilité ainsi que de nombreux troubles liés à l’âge, notamment cardiovasculaires, neurodégénératives, métaboliques, pulmonaires, rénales, musculo-squelettiques, hépatiques, oculaires et cutanées ». Si ces résultats restent majoritairement issus d’études précliniques, les premiers essais cliniques confirment progressivement la faisabilité et l’intérêt de cibler directement la sénescence cellulaire.
Les médicaments sénoactifs évalués en clinique
À ce jour, aucun médicament ne dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans l’indication « sénescence cellulaire ». Plusieurs molécules déjà utilisées dans d’autres troubles font toutefois l’objet d’essais cliniques pour leurs propriétés sénolytiques ou sénomorphiques.
- Le dasatinib, inhibiteur de tyrosine kinase approuvé depuis 2006 dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique, est l’un des premiers sénolytiques identifiés. Il agit en inhibant plusieurs voies de survie des cellules sénescentes, ce qui favorise leur élimination par apoptose. Dans les études sur le vieillissement, il est le plus souvent administré en association avec la quercétine. Cette combinaison cible ainsi des populations complémentaires de cellules sénescentes selon les tissus et constitue aujourd’hui le protocole sénolytique le plus étudié chez l’Homme. Les premiers essais cliniques montrent en effet une diminution de la charge en cellules sénescentes et une amélioration de certains paramètres fonctionnels. Toutefois, en raison de son profil pharmacologique, de ses effets indésirables potentiels et de son coût, le dasatinib reste réservé au cadre médical.
- La metformine, largement prescrite dans le diabète de type 2, n’élimine pas les cellules sénescentes mais agit comme un sénomorphique en réduisant la production du SASP. Ses effets passent notamment par l’activation de l’AMPK et l’inhibition des voies mTOR et NF-κB, ce qui limite l’inflammation chronique et les altérations métaboliques associées au vieillissement.
Les séno-actifs naturels : une approche nutritionnelle de la longévité
Plusieurs composés d’origine végétale ont attiré l’attention pour leur capacité à cibler les mécanismes de la sénescence cellulaire. Ces séno-actifs naturels, principalement issus de la famille des polyphénols, modulent différentes voies de signalisation impliquées dans le vieillissement, notamment SIRT1, AMPK, mTOR et NF-κB. En limitant le stress oxydatif, l’inflammation chronique et l’expression du SASP, ils contribuent à préserver la fonction cellulaire et pourraient favoriser le maintien des capacités physiologiques au cours du vieillissement. Parmi les composés les plus documentés figurent trois flavonoïdes largement présents dans l’alimentation : la fisétine, la quercétine et l’apigénine. Si leurs mécanismes d’action diffèrent, chacun présente un intérêt particulier pour cibler la sénescence cellulaire et fait aujourd’hui l’objet d’un nombre croissant d’études précliniques, ainsi que des premiers essais cliniques chez l’Homme.
La fisétine : le sénolytique naturel le plus étudié
La fisétine est un flavonoïde appartenant à la famille des flavonols, au même titre que la quercétine, le kaempférol ou la rutine. Présente naturellement dans plusieurs fruits et légumes, elle est particulièrement concentrée dans les fraises, même si des quantités très importantes seraient nécessaires pour atteindre les doses utilisées dans les études (environ 625 g de fraises pour apporter 100 mg de fisétine). Elle peut également être extraite de l’écorce de Cotinus coggygria (arbre à perruques), une plante traditionnellement utilisée en médecine traditionnelle chinoise. Parmi les polyphénols étudiés dans le domaine de la longévité, la fisétine est aujourd’hui considérée comme l’un des candidats sénolytiques naturels les plus prometteurs. Les travaux précliniques montrent qu’elle favorise l’apoptose des cellules sénescentes tout en épargnant largement les cellules saines. Son intérêt ne se limite toutefois pas à cette action puisqu’elle module plusieurs voies clés impliquées dans le vieillissement : elle active l’AMPK et la sirtuine 1 (SIRT1), améliore l’autophagie, inhibe la voie mTOR et contribue ainsi à renforcer les mécanismes de réparation cellulaire, la fonction mitochondriale et la résistance aux stress biologiques.
La quercétine : une double action sénolytique et sénomorphique
Également membre de la famille des flavonols, la quercétine est largement présente dans l’alimentation, notamment dans les câpres, les oignons, les pommes ou encore les baies. Elle figure parmi les premiers composés naturels identifiés pour leur activité sur la sénescence cellulaire. Son originalité réside dans sa double activité. D’une part, elle agit comme un sénolytique en favorisant l’élimination des cellules sénescentes, raison pour laquelle elle est fréquemment associée au dasatinib dans les essais cliniques afin d’élargir le spectre des cellules ciblées. D’autre part, elle possède une activité sénomorphique en inhibant l’activation de NF-κB, principal régulateur de l’expression du SASP. Elle contribue ainsi à réduire l’inflammaging, à limiter la diffusion des signaux de sénescence et à préserver l’intégrité des tissus. Comme la fisétine, la quercétine active SIRT1, stimule les mécanismes d’autophagie et influence plusieurs voies métaboliques impliquées dans la longévité. Aux côtés du resvératrol ou de la berbérine, elle est d’ailleurs considérée comme un mimétique de la restriction calorique, capable d’activer certaines voies biologiques sans diminution de l’apport énergétique.
L’apigénine : le sénomorphique de référence
L’apigénine appartient à la famille des flavones, tout comme la lutéoline. Naturellement présente dans le persil, le céleri, les agrumes et la camomille (Matricaria chamomilla), elle se distingue davantage par son activité sénomorphique que par une véritable action sénolytique. Les études expérimentales montrent qu’elle réduit la production des médiateurs inflammatoires du SASP ce qui limite la propagation de la sénescence aux cellules voisines sans éliminer directement les cellules sénescentes. À cette action s’ajoutent des effets antioxydants, anti-inflammatoires et métaboliques. L’apigénine contribue notamment à préserver les concentrations intracellulaires de NAD+, active SIRT1, favorise le maintien de la protéostasie et agit, elle aussi, comme un mimétique potentiel de la restriction calorique. Les données épidémiologiques confortent en effet ces observations expérimentales puisqu’une analyse réalisée auprès de 10 789 adultes de la cohorte américaine NHANES a montré qu’un apport alimentaire plus élevé en flavones, en particulier en apigénine et en lutéoline, était associé à un ralentissement des marqueurs biologiques du vieillissement.
Des apports alimentaires insuffisants
Si ces polyphénols sont naturellement présents dans l’alimentation, leurs concentrations restent faibles au regard des doses utilisées dans les études précliniques et dans les premiers essais cliniques. Dans une stratégie ciblant la sénescence cellulaire, l’alimentation constitue donc un socle indispensable mais rarement suffisant pour obtenir des apports comparables à ceux évalués par la recherche. Lorsque leur utilisation est envisagée, le recours à des compléments alimentaires correctement dosés et présentant une bonne biodisponibilité apparaît comme l’approche la plus pertinente.
Conseiller les séno-actifs naturels
Les données actuellement disponibles suggèrent que les sénolytiques ne nécessitent pas une administration quotidienne. Les cellules sénescentes mettant plusieurs semaines à se réaccumuler dans les tissus, les protocoles reposent généralement sur une prise intermittente, dite hit-and-run. Les séno-actifs sont ainsi donnés pendant deux ou trois jours consécutifs, puis interrompus pendant plusieurs jours ou plusieurs semaines avant un nouveau cycle. Cela permettrait d’obtenir un effet biologique durable tout en limitant l’exposition aux actifs. Les sénomorphiques, qui modulent le SASP sans éliminer les cellules sénescentes, peuvent quant à eux être envisagés dans une approche plus continue.
Les biomarqueurs de la sénescence : un domaine en pleine évolution
Évaluer la charge en cellules sénescentes demeure aujourd’hui un défi. Aucun biomarqueur ne permet, à lui seul, d’identifier de manière fiable la sénescence cellulaire. Les chercheurs s’appuient donc sur un ensemble d’indicateurs complémentaires. Parmi les marqueurs les plus utilisés figurent la SA-β-gal (β-galactosidase associée à la sénescence), principalement employée dans les travaux de recherche sur les tissus, ainsi que plusieurs biomarqueurs circulants, dont le GDF-15 (Growth Differentiation Factor-15), une cytokine fortement associée au vieillissement biologique et au SASP.
La protéine Klotho, considérée comme un marqueur de longévité, suscite également un intérêt croissant puisque des concentrations plus faibles, notamment dans les urines, sont généralement associées à une charge sénescente plus importante et à un vieillissement accéléré.
Si ces biomarqueurs restent aujourd’hui principalement réservés à la recherche clinique, ils devraient, dans les prochaines années, contribuer à mieux identifier les personnes susceptibles de bénéficier d’un protocole avec de tels séno-actifs et à suivre leur efficacité.
L’accumulation des cellules sénescentes participe au déclin progressif de la plupart des tissus de l’organisme. Cerveau, système cardiovasculaire, appareil locomoteur, peau, système immunitaire ou encore métabolisme sont tous concernés par les effets du SASP et de l’inflammaging. En s’attaquant à l’un des mécanismes biologiques communs à de nombreux troubles liés à l’âge, les séno-actifs ouvrent ainsi une nouvelle voie en micronutrition préventive. L’objectif n’est plus uniquement de prendre en charge chaque trouble de manière isolée, mais d’agir en amont sur un processus fondamental du vieillissement afin de préserver plus longtemps les capacités fonctionnelles de l’organisme. Si les preuves cliniques continuent de s’accumuler et que de nombreuses questions restent à préciser concernant les doses, les associations d’actifs et les profils de personnes les plus répondeurs, l’intégration des séno-actifs dans les conseils s’impose déjà comme très prometteur. Pour les professionnels de santé et du bien-être, elle constitue une nouvelle opportunité d’enrichir leur approche préventive, avec un objectif désormais central : augmenter non seulement le nombre d’années de vie (lifespan) mais surtout l’espérance de vie en bonne santé (healthspan).
Notes sur l’auteur
Angélique Houlbert est diététicienne-nutritionniste D.E., écrivain chez Thierry Souccar Éditions et chroniqueuse radio sur www.nutriradio.fr. Elle propose plus de 160 podcasts gratuits – « La chronique nutraceutique d’Angélique »- pour se former aux actifs des compléments alimentaires.
https://www.deezer.com/fr/show/1001259681
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